Револейд (табл. п. плен. о. 25 мг № 28) Глаксо Оперейшенс Лимитед Великобритания Глаксо Оперейшенс Лимитед Великобритания в аптеках города Екатеринбурга

Упаковки:

Сведения о стадиях производства:

Револейд® (Revolade®)

АТХ:  
B.02.B.X.05   Элтромбопаг

Действующее вещество Элтромбопаг

Лекарственная форма:  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав:
Каждая таблетка содержит:

1 - Вес пленочного покрытия зависит от производительности процесса. Указанный вес плёночной оболочки допускает 100% производительность процесса нанесения оболочки. Количество Опадрай® может изменяться от 12 до 16 мг для обеспечения надлежащего качества таблеток.

Описание:
Таблетки дозировкой 25 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано "GS NX3" и "25".

Таблетки дозировкой 50 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На одной стороне таблетки выгравировано "GS UFU" и "50".

Фармакотерапевтическая группа: стимулятор гемопоэза
 

Фармакодинамика:
Механизм действия

Тромбопоэтин (ТРО) это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий

таковой для эндогенного ТРО, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Элтромбопаг отличается от ТРО с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Фармакокинетика:
Параметры фармакокинетики элтромбопага после его введения пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) представлены в таблице ниже.

Средние геометрические (доверительный интервал (ДИ) 95%) значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с ИТП

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 590 пациентов е вирусным гепатитом С (ВГС), включенных в исследования III фазы TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2. были объединены е данными у пациентов е ВГС, включенных в исследование II фазы TPL102357. и здоровых взрослых добровольцев в группе для анализа фармакокинетики. Результаты измерений Сmах и AUC(0-?) элтромбопага для пациентов с ВГС, включенных в исследования III фазы, представлены в таблице для каждой исследуемой дозы. Наиболее высокую экспозицию элтромбопага наблюдали у пациентов с ВГС при назначаемых дозах элтромбопага (согласно таблице ниже).

Средние геометрические <ДИ 95%) значения стационарных параметров элтромбопага в плазме крови у пациентов с хроническим ВГС

Данные представлены в виде среднего геометрического значения (ДИ 95%). AUC(0-?) и (Сmах) основаны на вторичных оценках данных для каждого пациента из фармакокинетической группы в высокой дозе.

Всасывание и биодоступность

Максимальная концентрация элтромбопага в плазме крови достигается через 2-6 часов после приема внутрь. Совместный прием элтромбопага с антацидами и прочими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании показателей почечной экскреции препарата и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, было показано, что расчетные значения всасывания производных препарата после перорального применения его в однократной дозе 75 мг составило не менее 52%.

Распределение

Элтромбопаг активно связывается е белками плазмы человека (>99,9%). Элтромбопаг является субстратом для BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не является субстратом Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Метаболизм

Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным клинического исследования препарата, меченого радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64% AUC(0-?) радиоактивного изотопа углерода в плазме крови. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности плазмы крови, образуются путем глюкуронидации и окисления. Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага. было установлено, что примерно 20% введенной дозы препарата метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронидацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Выведение

Элтромбопаг после всасывания подвергается активному метаболизму.

Преимущественным путем выведения элтромбопага является выделение через кишечник (59%); при этом 31% дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в неизмененном виде в моче отсутствует. В неизмененном виде через кишечник выводится около 20% введенного препарата. Период полувыведения элтромбопага из плазмы крови составляет около 21-32 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам е легкой степенью нарушения функции почек AUC0-? элтромбопага снижалась на 32% (90% ДИ: 63% снижение и 26% повышение); пациентам со средней степенью нарушения функции почек - на 36% (90% ДИ: 66% снижение и 19% повышение): пациентам е тяжелой степенью нарушения функции почек - на 60% (90% ДИ: 18% снижение, 80% снижение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме, однако при сравнении таких пациентов и здоровых добровольцев была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции. Пациентам с нарушением функции почек элтромбопаг следует назначать с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения элтромбопага взрослым пациентам с циррозом печени (нарушениями функций печени). После однократного введения дозы 50 мг значение AUC0-? элтромбопага увеличивалась на 41% (90% ДИ: 13% снижение, 128% увеличение); пациентам со средней степенью нарушения функции печени - на 93% (90% ДИ: 19%, 213%); пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени - на 80% (90% ДИ: 11%, 192%) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых лиц была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении препарата оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам группового анализа фармакокинетики, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечались более высокие плазменные показатели AUC(0-?) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC(0-?) возрастали с повышением балловых показателей но шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени плазменные показатели AUC(0-?) элтромбопага были выше приблизительно на 87-110%, а у пациентов со средней степенью нарушения функции печени - приблизительно на 141-240%.

Пациентам с ИТП и циррозом печени (нарушением функции печени) следует назначать элтромбопаг с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения. У пациентов с хронической ИТП и легкой, средней и тяжелой степенями нарушения функции печени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы - 25 мг 1 раз в сутки.

Аналогичный анализ был проведен с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с ВГС. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5-6 баллов. По данным фармакокинетического анализа, пациенты с ВГС имели более высокие показатели AUC(0-?) элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC(0-?) возрастали с повышением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у нацистов с ВГС плазменные показатели AUC(0-?) элтромбопага были выше приблизительно на 100-144%. У пациентов с ВГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Раса

Влияние азиатской расы на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (из них 31 азиатской расы) и 88 пациентов с ИТП (из них 18 - азиатской расы). По данным фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП азиатской расы (т.е. японцы, китайцы, корейцы, тайцы, жители Тайваня), показатели AUC(0-?) элтромбопага оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов не азиатской расы (преимущественно европеоидов); при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из стран Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского происхождения и 69 пациентов южноазиатского происхождения). На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтромбопага. В среднем у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения значения AUC(0-?) элтромбопага в плазме крови были примерно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых добровольцев (из них 14 женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 - женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа, плазменный показатель AUC(0-?) элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50% выше по сравнению с пациентами мужского пола; при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женского пола). По результатам оценки с помощью модели у женщин с вирусом гепатита С значения AUС(0-?) элтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с мужчинами.

Пациенты пожилого возраста

Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (>60 лет) значения AUC(0-?) элтромбопага в плазме крови были на 36% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Показания:
Препарат "Револейд" показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), у которых отмечался недостаточный ответ на кортикостероиды, иммуноглобулины или спленэктомию. Препарат "Револейд" назначается этим пациентам с целью уменьшения риска кровотечений.

Препарат "Револейд" показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС).

Препарат "Револейд" назначается этим пациентам с целью обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей интерферон.

Препарат "Револейд" показан для лечения цитопении у пациентов с тяжелой апластической анемией (ТАА), у которых не был достигнут достаточный ответ на иммуносупрессивную терапию.

Противопоказания:
Нет известных противопоказаний.

С осторожностью:
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, печени, женщин в период беременности/лактации, пациентов с факторами риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром).

Препарат "Револейд" не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью ? 5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осторожность при применении препарата "Револейд" у пациентов с печеночной недостаточностью.

Беременность и лактация:
Беременность

Эффекты элтромбопага у беременных неизвестны. Элтромбопаг должен применяться во время беременности лишь в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для плода.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. Лечение элтромбопагом не рекомендовано женщинам в период лактации, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для ребенка.

Способ применения и дозы:
Режим дозирования препарата "Револейд" назначается индивидуально на основании количества тромбоцитов у пациентов.

Препарат "Револейд" следует принимать по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после приема таких продуктов как антациды, молочные продукты или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, катионы алюминия, кальция, железа, магния, селена и цинка) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" и "Фармакологические свойства").

Препарат "Револейд" можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (< 50 мг) или предпочтительно не содержащей кальций.

Пациенты с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ? 50000/мкл необходимо использовать минимально эффективную дозу препарата "Револейд". Подбор доз основан на изменении количества тромбоцитов. Препарат "Револейд" не используют для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов в основном наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии препаратом "Револейд" и снижение происходило в течение 1-2 недели после прекращения приема препарата "Револейд".

Первоначальный режим дозирования

Рекомендованная начальная доза препарата "Револейд" составляет 50 мг 1 раз в сутки.

У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом "Револейд" следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы

После начальной терапии препаратом "Револейд" необходимо корректировать дозу для поддержания количества тромбоцитов на уровне ?50000/мкл, что необходимо для уменьшения риска кровотечения. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки. На протяжении всего курса терапии препаратом "Револейд" необходимо регулярно контролировать клинические гематологические показатели и показатели функции печени. Доза препарата "Рсволенд" должна быть изменена в соответствии с таблицей 1 в зависимости от количества тромбоцитов. Во время терапии препаратом "Револейд" необходимо проводить полный анализ крови еженедельно, включая исследование количества тромбоцитов и мазок периферической крови, до тех пор пока не будет достигнуто стабильное содержание тромбоцитов ? 50000/мкл на протяжении по крайней мере 4 недель. После стабилизации содержания тромбоцитов полный анализ крови, включая количество тромбоцитов и мазки периферической крови, необходимо проводить ежемесячно.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата "Револейд" для пациентов с ИТП

* Для пациентов, которые принимают препарат "Револейд" в дозу 25 мг 1 раз через сутки, увеличить дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

**Для пациентов, которые принимают препарат "Револейд" 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о приеме препарата "Револейд" в дозе 12,5 мг 1 раз в сутки или 25 мг 1 раз через сутки.

Стандартная коррекция дозы в сторону снижения или повышения должна составлять 25 мг 1 раз в сутки. Однако у некоторых пациентов может потребоваться комбинация различных доз в разные дни лечения или менее частое применение.

После любой коррекции дозы препарата "Револейд" количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере еженедельно на протяжении 2-3 недель. Спустя по меньшей мере 2 недели следует оценить влияние корректированной дозы на количество тромбоцитов у пациентов для рассмотрения необходимости дальнейшего увеличения дозы.

У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии (см. раздел "Особые указания").

Отмена препарата

Лечение препаратом "Револейд" следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии препаратом "Револейд" в дозе 75 мг в сутки.

Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией

При приеме препарата "Револейд" в сочетании с противовирусной терапией необходимо учитывать полную информацию о совместном медицинском применении этих препаратов.

Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов используют минимально эффективную дозу препарата, необходимую для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основан на изменении количества тромбоцитов.

Препарат "Револейд" не используют для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось, в основном, течение 1 недели после начала терапии препаратом "Револейд".

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата "Револейд" составляет 25 мг 1 раз в сутки.

У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом "Револейд" следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы

Дозу препарата "Револейд" увеличивают на 25 мг каждые 2 недели до достижения содержания количества тромбоцитов в крови, оптимального для начала противовирусной терапии и в соответствии с таблицей 2. До начала противовирусной терапии необходимо контролировать количество тромбоцитов каждую неделю.

Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу препарата "Револейд" таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона. Количество тромбоцитов следует мониторировать еженедельно до достижения их стабильного уровня. В дальнейшем необходимо ежемесячно осуществлять мониторинг полного анализа крови, включая исследование количества тромбоцитов и мазок периферической крови. Доза не должна превышать 100 мг в сутки. Информацию о рекомендуемых дозах пэгинтерферона альфа или рибавирина получают из инструкции по применению этих препаратов.

Таблица 2. Коррекция дозы препарата "Револейд" для пациентов с BГС во время противовирусной терапии

*Для пациентов, которые принимают пре­парат "Револейд" 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о приеме пре­парата "Револейд" в дозе 12,5 мг 1 раз в сутки или 25 мг 1 раз через сутки.

Отмена препарата

У пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интерферонами, следует рассмотреть отмену препарата "Револейд" в случае, если эффект от лечения противовирусными препаратами не достигнут на 12-ой неделе. Следует прекратить лечение препаратом "Револейд", если после 24-недельной терапии будет обнаружена РНК ВГС. После отмены противовирусной терапии следует прекратить применение препарата "Револейд".

Следует прекратить применение препарата "Револейд" в случае чрезмерного повышения количества тромбоцитов, как описано в таблице 2, или клинически значимых отклонениях от нормы функциональных проб печени (см. раздел "Особые указания").

Особая группа пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применении препарата "Револейд" у детей не установлены.

Тяжелая апластическая анемия

Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата "Револейд" составляет 50 мг 1 раз в сутки.

У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом "Револейд" следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы

Для достижения гематологического ответа, как правило, требуется титрация дозы до 150 мг, что может занять до 16 недель после начала лечения препаратом "Револейд". Дозу препарата "Револейд" следует подбирать с шагом увеличения, равным 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов ? 50000/мкл. Доза не должна превышать 150 мг в сутки. Следует регулярно мониторировать клинические гематологические показатели и печеночные тесты во время всего курса терапии препаратом "Револейд" и корректировать дозу препарата "Револейд" на основании количества тромбоцитов в соответствии с правилами, указанными в таблице 3.

Таблица 3. Коррекция дозы препарата "Револейд" для пациентов с ТАА

Постепенное снижение дозы у лиц с трехлинейным ответом на терапию (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты)

Как только количество тромбоцитов достигнет уровня > 50 000/мкл, концентрация гемоглобина достигнет >10 г/дл без трансфузий эритроцитной массы, и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) достигнет > 1 х 109/л, и эти показатели сохранятся на протяжении не менее 8 недель, дозу препарата "Револейд" следует снизить на 50%.

Если показатели останутся стабильными через 8 недель после снижения дозы, следует прекратить прием препарата "Револейд" и контролировать показатели крови.

Если количество тромбоцитов снизится до < 30 000/мкл, концентрация гемоглобина снизится до < 9 г/дл или АЧН будет составлять < 0,5 х 109/л, лечение препаратом "Револейд" можно возобновить в прежней дозе.

Отмена препарата

В случае отсутствия гематологического ответа после 16 недель терапию препаратом "Револейд" следует отменить. Необходимо рассмотреть возможность отмены терапии препаратом "Револейд" в случае появления новых цитогенетических отклонений (см. раздел "Побочное действие"). Также отмена терапии препаратом "Револейд" требуется в случае чрезмерного ответа со стороны количества тромбоцитов (как указано в таблице 3) или важных отклонений результатов функциональных проб печени (см. раздел "Особые указания").

Особая группа пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата "Револейд" у детей с тяжелой апластической анемией не установлены.

Особые группы пациентов (для всех показаний)

Пациенты пожилого возраста

Имеются ограниченные данные по применению препарата "Револейд" у пациентов в возрасте 65 лет и ста